Nature Reviews Cancer | 肿瘤免疫逃逸

免疫逃逸与抗原呈递的关系

免疫检查点阻断可阻断T细胞活化的抑制信号，已表现出巨大的成功，但在治疗癌症方面仅限于部分患者有效。

显然，免疫逃逸成为肿瘤免疫疗法的重要障碍。

因此，2021年《Nature Reviews Cancer》上发表了名为:“Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion”的文章，作者Suchit Jhunjhunwala来自于Genentech公司，全面阐述了免疫逃逸与抗原呈递的关系，为该领域的研究呈现了全景。

迄今为止，临床上有效的CD8+T细胞反应似乎主要针对肿瘤特异性突变产生的抗原，这些突变在癌症中积累，也被称为新抗原。

肿瘤抗原通过Ⅰ类人类白细胞抗原（HLA-I）呈递于细胞表面。为了诱导有效的抗肿瘤反应，抗原呈递必须完成两件事：

第一：肿瘤抗原必须被树突状细胞（DC）吸收(可以通过胞啃实现)，作为二传手，DC需要把抗原给CD8+T细胞，并启动细胞毒效应。也就是说DC需要告诉CD8+T细胞，应该去靶向杀伤呈递抗原的肿瘤细胞。DC起到了向CD8+T细胞通风报信的作用。当然，此时的DC也是有被CD8+T杀伤的风险的。

第二，肿瘤细胞自身也是呈递细胞，被DC所吸收的抗原肽同时被肿瘤细胞自身呈递，但是这将引来杀身之祸。这是免疫检查点抑制剂ICI发挥作用的重要前提。

肿瘤免疫逃逸的路径

肿瘤免疫逃逸绕开了这两个路径，其方法包括：

1、抑制DC功能。通过TCR-多聚体蛋白，可以发现抗原特异性DC，联合其他DC流式抗体，就可以分析功能受抑制的抗原特异性DC。

2、干扰抗原处理、下调或突变肿瘤细胞 HLA-1的表达。

3、通过非典型性HLA-E蛋白抑制自然杀伤（NK）细胞的肿瘤杀伤效应。

肿瘤微环境对DC的抑制

树突状细胞（Dendritic Cell，DC）起源于骨髓造血祖细胞或单核细胞分化而成，其分类包括：

根据树突状细胞分化阶段的不同，分为:

DC启动抗肿瘤免疫的开关

肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）的分子是启动DC抗肿瘤免疫的重要起点。DAMPs成员包括：

1. High mobility group box-1 (HMGB1)

2. S100A8 (MRP8, calgranulin A)

3. S100A9 (MRP14, calgranulin B)

4. Serum amyloid A (SAA)

DAMPs可被巨噬细胞、DC、内皮细胞等膜蛋白(RAGE、TLR、TREM-1)识别，触发巨噬细胞、DC、内皮细胞等核内NF-KB炎症信号通路实现炎症因子释放调控。

DC经历成熟，迁移到引流淋巴结，并处理装载肿瘤抗原给HLA，呈递至T细胞。

同时，DC还上调自身共刺激分子(例如B7-1/B7-2等第二刺激信号)，与T细胞表面第二刺激信号CD28等结合，启动Naïve T细胞。

cDC1向肿瘤的募集可以通过多种机制被抑制

由于cDC在启动抗肿瘤T细胞反应中起主要作用，因此，在该细胞上的肿瘤免疫抑制也是关注重点。

根据肿瘤模型，cDC1s被来自不同细胞源的各种趋化因子招募到肿瘤部位。

cDC1向肿瘤的募集可以通过多种机制被抑制:

1、肿瘤中β-连环蛋白信号通路的激活通过抑制肿瘤细胞分泌CCL4或CCL5阻止cDC1向肿瘤床的募集，并赋予对免疫检查点抑制剂的耐药性。

2、肿瘤细胞以环氧合酶2（COX2）依赖的方式分泌前列腺素E2（PGE2），抑制cDC1对趋化因子的反应性，阻止cDC1在肿瘤部位的积聚，PGE2同时抑制DC成熟，降低cDC1活性。

3、PGE2还通过抑制DAMP非特异性炎症信号通路，抑制DAMPs对巨噬细胞和DC的免疫刺激活性。

4、肿瘤微环境产生干扰DC成熟的细胞因子，如IL-6、转化生长因子β（TGFβ）和IL-10，从而促进DC转化为耐受表型。

5、肿瘤内cDC1可以通过代谢信号通路异常扰动抗原呈递通路。例如，DCs在活性氧（ROS）激活后产生氧化脂质，诱导脂质合成和脂滴异常聚集。氧化脂质通过隔离分子伴侣HSP70/B2M 阻止MHCI-肽复合物转移到细胞表面来阻断抗原呈递。

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