COVID-19疫苗接种后，疫苗抗原被抗原呈递细胞降解为多肽后通过结合MHC分子让T细胞识别，再接下来引起B细胞的一系列反应。然而，若MHC分子结构不同，结合COVID-19疫苗抗原肽的能力也就不同，从而激活的T细胞、B细胞能力就不同。从意大利的一项研究结果中推断，HLA-A*03:01, HLA-A*33:03、HLA-B*58:01 、HLA-A*24:02、HLA-C*07:01、HLA-B*18:01、HLA-DRB1*11:04对BNT162b2 mRNA疫苗编码的COVID-19抗原蛋白形成的多肽结合力可能较弱，进一步数据需要更多的实验和临床验证获得。
疫苗激发抗体的简要原理
总体过程
初次免疫：首次疫苗免疫时，需经一定潜伏期才能在血液中出现抗体，含量低且维持时间短，很快下降，称这种现象为初次免疫应答，初次应答产生的抗体主要是 IgM分子，对抗原结合力低，为低亲和性抗体。
再次免疫：若在抗体下降期再次给以相同疫苗免疫时，可发现抗体出现潜伏期较初次应答明显缩短，抗体含量也随之上升，而且维持时间长，称这种现象为再次免疫应答或回忆应答。再次应答则主要为 IgG分子，且为高亲和性抗体。
B细胞在两个过程的不同特性
只有T细胞依赖型抗原(TD抗原)可引发再次应答，新冠病毒蛋白就是T细胞依赖型。对初次和再次应答现象机制的研究证明初次应答是抗原刺激初始 B细胞的结果。由于 Bn抗原识别受体为膜 IgM和 IgD，所以初次应答产生的抗体为 IgM。而在再次应答是抗原刺激记忆 B细胞扩增的结果，其增殖、分化迅速，所以抗体出现潜伏期短。
记忆 B细胞产生重链类别转换及亲和力提高，是由 TD抗原诱导体液免疫应答的主要特性。这些特性的发生是由 T细胞的辅助作用及其分泌的细胞因子引起的。再次应答主要是由记忆 T和 B细胞介导产生，其规律已广泛用于传染病的预防，如多数疫苗在初次免疫后，均需进行再次免疫以达到获得更强及更持久的免疫力。”
T细胞辅助B细胞激活的过程
当疫苗进入未经免疫的机体后诱发初次免疫应答，其抗原呈递细胞多由树突状细胞或巨噬细胞完成，而后通过第一、二活化信号活化 辅助T细胞，辅助T细胞促进 B细胞产生抗体和形成记忆 B细胞。当再次免疫应答发生时， 记忆 B细胞承担抗原呈递工作。由于其膜 Ig受体亲和力增高，故对少量抗原也能摄取，从而可取代树突状细胞或巨噬细胞的抗原呈递作用。
第一活化信号：树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞的MHC分子组成与抗原肽片段结合后，然后运送至细胞表面，并呈递给 T细胞。其中 MHC I-肽复合分子可呈递内源性肽给 CD8 + T细胞，而 MHC II-肽复合分子可呈递外源性肽给 CD4 + T细胞。通过 TCR/ CD3可刺激产生第一活化信号。
第二活化信号，称为协同刺激分子，它是由一组黏附分子组成，不仅能促进抗原呈递细胞与 T细胞间的黏附，也具有信号转导功能。这组分子可与 T细胞上的协同刺激分子受体结合，刺激其产生第二活化协同。
再次免疫时， B细胞也是通过抗原呈递作用与 辅助T细胞发生相互作用。即 B细胞可通过BCR与蛋白质抗原直接结合，经内化作用将抗原摄入胞内。然后经过加工使抗原肽与 MHC II类分子结合，形成 MHC-肽复合分子并运送至 B细胞表面，将其呈递给辅助T细胞，所以 B细胞与 Th细胞间的相互作用也是 MHC限制性的。 B细胞与 辅助T细胞通过其表面黏附分子及抗原呈递作用可在两种细胞间形成免疫突触，并能相互诱导使之活化。活化 B细胞在活化辅助T细胞的辅助下及其分泌细胞因子的作用下，分化为合成和分泌抗体的浆细胞及记忆 B细胞。
MHC异质性与疫苗保护效力差异有关
上文可见，MHC是让T辅助细胞看见疫苗的关键，也是B细胞能够分泌抗体的关键基因。那么，MHC是什么？主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex，MHC）也称为人类主要组织相容性复合物称为HLA，由一系列紧密连锁的基因组成。人的MHC(HLA)位于6号染色体短臂上（6p21.31），由3.6M个碱基组成，是目前已知的人类染色体中基因密度最高，多态性丰富的区域。其编码产物在人群中的类型非常丰富。有多丰富呢？人MHC基因的等位基因共有：
当然，这些等位基因的频率在人群中分布并不平均，少数等位基因在人群中有很高的频率。所以，MHC基因的高度异质性(或称多态性)对于COVID-19疫苗的保护效力有很重要的关系。来自意大利米兰Niguarda医院免疫血液与输血中心的研究团队在MHC异质性和COVID-19疫苗保护效力的研究发现：在他们研究的2569位BNT162b2 mRNA疫苗接种者中，有111位第二针接种后14天抗体滴度较低(抗体滴度信息将在后续发表)。分析了这些人的在HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1四种MHC基因的所有等位基因频率后，他们发现HLA-A*03:01, HLA-A*33:03、HLA-B*58:01 、HLA-A*24:02、HLA-C*07:01、HLA-B*18:01、HLA-DRB1*11:04携带者抗体滴度较低 ，且这几种MHC等位基因型在抗体滴度较低人群中的频率显著高于意大利人口MHC等位基因型频率(p<0.05)。
Polymorphism of the HLA system and weak antibody response to BNT162b2 mRNA vaccine
抗体滴度低的可能原因
疫苗接种后，疫苗抗原被抗原呈递细胞降解为抗原肽后通过结合MHC分子让T细胞识别，再接下来引起B细胞的一系列反应(见前述)。然而，若MHC分子结构不同，结合疫苗抗原肽的能力也就不同，从而激活的T细胞、B细胞能力就不同。从意大利的这项结果中推断，HLA-A*03:01, HLA-A*33:03、HLA-B*58:01 、HLA-A*24:02、HLA-C*07:01、HLA-B*18:01、HLA-DRB1*11:04对BNT162b2 mRNA疫苗编码的抗原蛋白形成的多肽结合力可能较弱，进一步数据需要实验和临床验证获得。
进一步的疫苗免疫力分析
上述发布的HLA类型中，HLA-A*03:01, HLA-A*33:03、HLA-B*58:01 、HLA-A*24:02、HLA-C*07:01、HLA-B*18:01均为MHC-I类，一般情况下，通过此类MHC呈递的抗原肽会被CD8+ T细胞识别，启动细胞免疫。在交叉呈递的情况下，MHC-I类分子也会将抗原肽呈递给CD4+ T细胞。作为辅助T细胞，CD4+ T细胞进一步辅助B细胞完成初级免疫。同时，HLA-DRB1*11:04可以直接呈递抗原肽给CD4+ T细胞。然而，从抗体滴度看，这些MHC呈递T细胞预计可能数量不够，这个方向值得进一步使用抗原肽MHC复合物调取抗原特异性T细胞进行严谨分析。
